Моделі Mercedes Е-класу оснащені двоконтурною гідравлічною гальмівною системою. Порівняно з попередньою моделлю, на передній та задній осях Mercedes Е-класу встановлені гальмівні диски більшого діаметру.
Особливу увагу приділили конструктори заднім гальмівним дискам. У моделей Е 200, Е 230 та дизельного варіанта діаметр задніх гальмівних дисків збільшений на 20 мм і становить 278 мм.
У 4-циліндрових та дизельних моделей діаметр передніх гальмівних дисків збільшився на 4 мм.
Було також збільшено зусилля притискання та площу робочої поверхні передніх гальмівних колодок. Для 4-, 5- та 6-циліндрових моделей Mercedes-Benz розробив «плаваючі» сідлоподібні гальма, що використовуються на передніх колесах. На задніх колесах залишилися жорсткі сідлоподібні гальма, що забезпечують надійне гальмування обох коліс.
На всіх моделях Mercedes Е-класу серійно ставиться електронно-керована антиблокувальна система (ABS).