Modelele Mercedes Clasa E sunt echipate cu un sistem de frânare hidraulic cu dublu circuit. În comparație cu modelul anterior, discuri de frână cu diametru mai mare sunt instalate pe axele față și spate ale Mercedes-ului Clasa E.
Designerii au acordat o atenție deosebită discurilor de frână din spate. Pentru modelele E 200, E 230 și versiunea diesel, diametrul discurilor de frână din spate a fost mărit cu 20 mm la 278 mm.
Pentru modelele cu 4 cilindri și diesel, diametrul discurilor de frână față a crescut cu 4 mm.
Forța de apăsare și suprafața de lucru a plăcuțelor de frână față au fost, de asemenea, crescute. Pentru modelele cu 4, 5 și 6 cilindri, Mercedes-Benz a dezvoltat «plutitoare» frânele de șa, care sunt utilizate pe roțile din față. Roțile din spate au încă frâne de șa rigide, care asigură frânarea fiabilă a ambelor roți.
Toate modelele Mercedes Clasa E sunt dotate standard cu un sistem de frânare antiblocare controlat electronic (ABS).